天正15年（1587），秀吉统领20万大军从大阪出发，开始九州征讨战，佐佐成政率领小姓组五百人随 军出阵。秀吉直属军势共1万4千人，分为前备军、胁备军、后备军和小姓组（一说成政所率小姓组隶属于羽柴秀长部）。小姓组中除了成政，还有织田信雄、蜂屋赖隆等活跃于信长时期的武将，与其称作“小姓组”，不如称为“亲织田军”更合适。秀吉本阵军势从丰前小仓进入九州地方，经筑前、筑后、肥后隈本南下萨摩川设阵，沿途原本依附岛津家的地方豪族纷纷归降。大军压境之际，岛津义久将家督位让与弟弟义弘，在成政等人的游说下，岛津家向秀吉表示臣服。九州征讨战结束，秀吉用了短短几个月的时间就统一了九州地方。
在回师大阪的途中，秀吉任命成政为肥后国主，入隈本城；原隈本城主城久基前往大阪待命。另外，秀吉把小早川隆景、黑田如水和森吉成等人都分封在九州。
成政虽然被提拔为一国大名，但是对于肥后其他国人众，秀吉则保留了他们的领地。肥后的城主（国人众）共有52人，他们之间因为血缘关系而团结一致，各自独立统治着自己的领地，并不是完全隶属于秀吉，就如他们在战国时期一样，在独立自治的基础条件上，哪方的势力较强就投靠哪方。而秀吉此时已经计划侵略朝鲜和大明，希望国内的战乱能早日结束，更重要的是，秀吉的构想是从博多津派遣军队入侵朝鲜半岛，肥后则成为了重要的后方补给基地。出于这些打算，秀吉对肥后国内的实际割据局面只是睁一只眼闭一只眼。这也是引起后来“肥后国人一揆”的根本原因之一。
鉴于肥后国的特殊地位，秀吉给成政下达了5条“制书”（统治方针）：
一、按照秀吉的决定发放给肥后国人知行
二、3年不检地
三、体察农民的疾苦
四、避免发生一揆
五、3年不用为中央政权（秀吉）的普请活动出力
当时的秀吉正在全国范围内积极推行“兵农分离”和“太阁检地”，却对肥后国网开一面，秀吉对肥后的重视程度可见一斑。成政当然也应该明白其中关系，可是刚上任之际便违反秀吉下达的“制书”，开始实施检地，令人不解。成政为什么要实施检地？有一种可能是，当时富山和大阪的佐佐家臣在得知成政肥后入国后，都迅速赶往肥后会合，一时膨胀起来的家臣团所需俸禄是一城之地无法负担的，因此成政想依靠检地来增加收入。
关系到自身利益，肥后国人众也不会轻易让步。隈府城主隈部亲永对成政的检地发出异议：“秀吉公保留肥后国人众原来领地，我们没有理由接受隈本城主佐佐成政的检地要求。” 并且，隈部亲永之子山鹿城主亲安对成政采取敌视态度，开始笼城备战。
天正15年7月初旬，肥后国人众一揆爆发。佐佐成政首先进攻隈部氏，可是采取笼城策略的隈府城、山鹿城却不是那么容易就攻克的。趁成政在外作战，以甲斐宗立和菊池武国为中心的阿苏家·旧菊池家联合军势共约三万五千人（其中大多是农民）包围了隈本城。没有成政留守的隈本城抵挡不住联合军的猛攻，当二之丸陷落，马上就要落城之时，成政及时赶回来救援了。经过一番激战，一揆军势终于撤退，成政进入城中。此后，一揆势力仍然在各地笼城抵抗，丝毫没有停息的迹象。9月，在大阪的秀吉收到肥后一揆报告后，为了避免波及邻国，立刻动员小早川、黑田等九州、四国诸大名支援成政，彻底镇压一揆。同年12月田中城和仁氏降伏，从7月开始的肥后国人众一揆终告结束。翌年，镇压军在各地清剿一揆残党，根除一揆军。肥后国人众52人中的48人讨死，其余的也受到了处分。
天正16年（1588）2月，成政去大阪谢罪，秀吉只是让他去尼崎隐居，同时派遣浅野长政等7人前往肥后调查。当浅野长政等人回到大阪复命、将一揆原因上报给秀吉的时候，秀吉却不能再宽恕成政了。因为一揆的主要原因是成政违反了秀吉“制书”中的一条，实施检地。5月14日，成政遵从秀吉的命令，在尼崎剖腹自杀，享年53岁。
辞世句为“この顷の 厄妄想を 入れ置きし 鉄钵袋 今破るなり”。
佐佐成政和柴田胜家都是织田信长的家臣。在织田信长把柴田胜家封到北陆地区时和前田利家等人共同作为柴田胜家的与力。信长死后，佐佐成政和前田利家实际上就是作为柴田胜家的家臣而存在了。北庄被围时，佐佐的领地是在最北面和上杉家毗邻，佐佐必须要防御上杉的进攻，因此是无法抽调兵力的。秀吉是农民出身，却多次凭借谋略获得战功，迅速飞黄腾达，自然被很多老牌贵族嫉妒，内藏助还曾是信长身边的黑母衣众首，算是亲信的亲信，为信长出生入死，却升得没他快，当然不甘心；而且像佐佐这种武士，最看重和崇敬的是能在战场上凭真刀真枪获得胜利的强者，而非秀吉这样靠计谋打败对手的将领； 还有一点，可能是秀吉太丑，佐佐又是个人高马大的大帅哥，所谓物以类聚，人以群分，自然而然得打心眼里不喜欢他欢迎分享，转载请注明来源：民族网
